II b – Käyttäytymisgenetiikka ja terveyspsykologia

13:00-14:20 Rinnakkaissessiot II

II b) Käyttäytymisgenetiikka ja terveyspsykologia (sali 505)

Pj. Eero Vuoksimaa ja Antti Latvala

Käyttäytymisgeneettinen tutkimus on viimeisen 50 vuoden aikana kiistattomasti osoittanut geneettisten tekijöiden merkityksen psykologisten ominaisuuksien ja käyttäytymispiirteiden taustalla, mukaan lukien mielenterveyden häiriöt ja terveyskäyttäytymisen eri muodot. Yksilöiden väliset geneettiset erot selittävät usein noin puolet tutkittavien ilmiöiden kokonaisvaihtelusta, mikä on psykologiassa erittäin korkea selitysosuus. Toisaalta käyttäytymisgenetiikan menetelmin pystytään tutkimaan ympäristötekijöitä ottaen huomioon geneettisen taustan vaikutus, jolloin ympäristötekijöiden mahdollisista kausaalisista vaikutuksista saadaan huomattavasti luotettavampaa tietoa kuin tutkimusasetelmilla joissa ei ole tietoa tutkittavien geneettisestä samankaltaisuudesta. Syy-seuraussuhteita selventäville tutkimuksille on tarvetta, sillä suuri osa psykologian tieteenalasta perustuu korrelationaaliseen tutkimukseen. Symposium esittelee käyttäytymisgenetiikan keskeisiä tutkimusmenetelmiä – perhe- ja kaksostutkimuksia sekä genominlaajuisia molekyyligeneettisiä analyysejä – sovellettuna tupakoinnin (A. Loukola), päihdeongelmien (A. Latvala), depression (J. Lahti) ja muistihäiriöiden (E. Vuoksimaa) tutkimukseen.

 

Geenit ja tupakointikäyttäytyminen 

Anu Loukola1

1Suomen molekyylilääketieteen instituutti (FIMM), Helsingin yliopisto

Tupakointikäyttäytyminen on monimuotoinen ilmiasu. Sitä voidaan lähestyä tupakoinnin aloittamisen, tupakointimäärän, nikotiiniriippuvuuden ja tupakoinnin lopettamisen näkökulmista. Näihin kaikkiin vaikuttaa sekä geneettiset että ei-geneettiset tekijät. Vaikka tupakoinnin yleisyys on laskusuunnassa, muut nikotiinituotteet, erityisesti sähkösavukkeet, kasvattavat suosiotaan. Puhuttaessa tupakoinnin vaaroista jäävät nikotiinin terveyshaitat yleensä mainitsematta.

Nikotiini on voimakasta riippuvuutta aiheuttava neurostimulantti. Merkittävää on, että nikotiiniriippuvuus aikaansaa aivojen signaalinvälitysketjuissa pysyviä muutoksia. Tupakoinnilla on selkeä yhteys neuropsykiatrisiin tauteihin, kuten masennukseen, skitsofreniaan ja ahdistushäiriöön, sekä muiden päihteiden käyttöön. Erilaisia hypoteeseja on esitetty – yhteinen geneettinen tausta, itselääkintä, tai suorat syy-seuraussuhteet – mutta varmuutta yhteyden luonteesta ei ole saatu.

Nikotiinin vaikutukset välittyvät keskushermostossa sijaitsevien reseptorien välityksellä. Nikotiinin sitoutuminen reseptoriinsa käynnistää signaalinvälitysketjun ja mm. aktivoi mielihyväkeskusta ja kohottaa dopamiinitasoja. Geneettisissä tutkimuksissa on havaittu assosiaatio nikotiinireseptorigeenin (CHRNA5) varianttien ja tupakointimäärän välillä. Nikotiini todennäköisesti aktivoi myös neureguliini-signaalinvälitysketjua. Neureguliini-reseptorin (ERBB4) variantit assosioituvat nikotiiniriippuvuuteen ja eläinmalleissa nikotiini vaikuttaa sekä neureguliinin että sen reseptorin ilmentymiseen. Tämä signaalinvälitysketju on aiemmin liitetty skitsofreniaan ja se saattaa olla esimerkki tupakoinnin ja skitsofrenian yhteisestä geneettisestä taustasta. Vastaavasti neurotropiini-signaalinvälitysketjuun kuuluvan geenin (BDNF) variantit on liitetty sekä masennukseen että tupakointikäyttäytymiseen.

Nikotiini hajotetaan maksassa ja CYP2A6 geenin aktiivisuustaso määrittää metabolianopeuden. Nopeat metaboloijat polttavat enemmän ja heidän on vaikeampi lopettaa. Nopeiden ja hitaiden metaboloijen on osoitettu hyötyvän erilaisesta lopettamisen farmakologisesta tuesta, joten metabolianopeuden määrittämistä voidaan käyttää apuna optimaalisen lääkityksen valinnassa.

Suurin osa tupakoitsijoista haluaisi lopettaa. Tällä hetkellä käytössä on nikotiinikorvaushoidon lisäksi kaksi nikotiinireseptoreiden kautta vaikuttavaa lääkettä (varenikliini, bupropioni) tupakoinnin lopettamisen tueksi. Geneettisten tutkimusten avulla voidaan identifioida uusia nikotiinin vaikutuksiin liittyviä signaalinvälitysketjuja. Tämä osaltaan mahdollistaa tehokkaampien tupakoinnin lopettamista tukevien lääkkeiden kehittämisen.

Miksi heikompi kognitiivinen kyvykkyys ennustaa päihdeongelmia: Geenien ja ympäristötekijöiden rooli väestöpohjaisessa kaksos- ja sisarusaineistossa

Antti Latvala1

1Kansanterveystieteen osasto, Helsingin yliopisto

Tausta ja tavoitteet: Heikompi kognitiivinen kyvykkyys on yhdistetty korkeampaan päihdeongelmien riskiin sekä poikkileikkaus- että pitkittäistutkimuksissa. Aiemmat kaksostutkimukset ovat viitanneet jaettujen geneettisten riskitekijöiden selittävän yhteyttä mutta näiden tutkimusten edellytykset havaita jaettuja ympäristötekijöitä ovat olleet osin puutteelliset. Tämän tutkimuksen tavoite oli kartoittaa nuoruudessa mitatun kognitiivisen kyvykkyyden ja myöhempien päihdeongelmien yhteyttä miehillä ruotsalaisessa väestöaineistossa sekä arvioida geneettisten tekijöiden ja ympäristötekijöiden osuutta yhteyden taustalla.

Menetelmät: Tieto kognitiivisesta kyvykkyydestä oli peräisin Ruotsin puolustusvoimien kutsunnoista vuosina 1958-1991 syntyneille miehille (N=1,402,333; iän KA=18.2 ja KH=0.5 vuotta). Päihdeongelmien indikaattoreina käytettiin Ruotsin potilastietorekisterin ja kuolinsyyrekisterin tietoja alkoholi- ja huumediagnooseista ja –kuolinsyistä sekä rikosrekisterin tietoja alkoholi- ja huumerikostuomioista. Kognitiivisen kyvykkyyden ja päihdeongelmien yhteyttä yksilötasolla tutkittiin Coxin regressioanalyyseillä seuranta-ajan ollessa enimmillään 35.6 vuotta. Geneettisten tekijöiden ja ympäristötekijöiden selitysosuuksia ja korrelaatioita arvioitiin kolmella eri kvantitatiivisen genetiikan rakenneyhtälömallilla käyttäen rekisteritietoja (1) identtisiltä ja epäidenttisiltä kaksosilta, (2) veljeksiltä ja velipuolilta sekä (3) yhdessä ja erillään kasvaneilta veljeksiltä.

Tulokset: Heikompi kognitiivinen suoriutuminen ennusti päihdeongelmia myöhemmin elämässä (yhden staniiniyksikön [mitta-asteikko 1-9] heikompaan kognitiiviseen suoritukseen liittyvä riskitiheyksien suhde eli ”hazard ratio”: 1.29, 95% luottamusväli [LV]: 1.29-1.30). Kvantitatiivisten geneettisten mallien perusteella yhteys selittyi pääosin jaetuilla geneettisillä vaikutuksilla. Kognition ja päihdeongelmien geneettinen korrelaatio vaihteli malleissa -.39 (95% LV: -.45, -.34) ja -.52 (95% LV: -.55, -.48) välillä.

Johtopäätökset: Laajaan ja edustavaan väestöaineistoon sovelletun kolmen eri kvantitatiivisen genetiikan tutkimusasetelman perusteella matalampi kognitiivinen kyvykkyys ennustaa elämänaikaisia päihdeongelmia yhteisistä geneettisistä riskitekijöistä johtuen.

 

Genominlaajuiset kartoitukset ja masennusoireet: Mitä tiedämme ja mitä emme?

Jari Lahti1

1Helsingin yliopiston tutkijakollegium

Niin masennushäiriö kuin masennusoireisto ovat kasostutkimuksissa osoitettu kohtalaisen periytyviksi (heritabiliteetti 30%-40%) piirteiksi ja niiden on tyypillisesti katsottu heijastelevan serotoniinijärjestelmän toimintaa. Masennuksen kandidaattigeenejä tutkittaessa on löydetty joitain lupaavia yhteyksiä, mutta tulokset eivät ole tyypillisesti toistuneet. Masennushäiriön osalta genomin laajuisia assosiaatiotutkimuksia (genome-wide association studies, GWAS) on julkaistu jo kymmenkunta. Näissä ei kuitenkaan ole onnistuttu osoittamaan merkitseviä assosiaatioita, jotka olisivat konsistentisti toistuneet eri aineistoissa. Selityksenä niukoille tuloksille on tyypillisesti esitetty sitä, että aineistot ovat vielä liian pieniä. Olemme toteuttaneet CHARGE konsortiossa masennusoireiden genomin laajuisen assosiaatiotutkimuksen suurimmalla aineistolla tähän mennessä (22 kohorttia, N=51.258) käyttäen noin kahta miljoonaa DNA varianttia. Koko aineiston meta-anlyysissä löysimme viidennestä kromosomista variantin, joka assosioitui merkitsevästi masennusoireiden kanssa (p=4.8×10-8). Toinen selitys hankaluudelle löytää merkittäviä masennukseen vaikuttavia  geenivariantteja on oireiston heterogeenisyys. Toisessa myöskin noin kahden miljoonan geenivariantin genomin laajuisessa assosiaatiotutkimuksessa, olemmekin tarkastelleet kolmen eri tarkemmin rajatun masennusoireiston genettistä taustaa käyttäen fenotyyppeinä yleisesti käytetyn masennusoirekyselyn (Center for Epidemiological Studies Depression Scale, CES-D) kolmea alaskaalaa. Nämä alaskaalat kuvastavat masennuksessa ilmeneviä negatiivisia tunteita, positiivisten tunteiden niukkuutta ja somaattisia oireita. Osoitimme 12 kohortin aineistossamme (N=32.528), että variantti melatoniinreseptori 1A geenin lähellä assosioitui somaattisten oireiden kanssa (p=3.8×10-8), vaikkei yhteys replikoitunutkaan pienemmässä aineistossa (N=6.813). Vaikka masennushäiriön ja -oireiston geneettinen tausta on vielä pitkälti tuntematon, nämä löydökset luovat toivoa siitä, että geneettiseen taustaan saadaan lisävalaistusta kunhan aineistot kasvavat suuremmiksi ja/tai riittävän suuriin tutkimuksiin saadaan homogeenisempi fenotyyppi. Jatkossa myös tarkempi genotyyppaus ja rakenteellisten varianttien huomioiminen tuonevat aiheesta lisää tietoa.

Kognitiivinen reservi ja dementia – selittävätkö kaksosparien erot koulutuksessa ja työasemassa eroja vanhuuden kognitiivisessa suoriutumisessa ja dementiassa?

Eero Vuoksimaa1

1Suomen molekyylilääketieteen instituutti (FIMM), Helsingin yliopisto

Tausta ja tavoitteet: Koulutustason ja työaseman ajatellaan kartuttavan kognitiivista reserviä joka auttaa suojaamaan ikääntymiseen liittyvältä kognitiivisen suoriutumisen heikentymiseltä ja dementialta. Varsinkin korkeamman koulutustason yhteydestä pienentyneeseen dementiariskiin on paljon näyttöä. Suurin osa tutkimuksista on kuitenkin tehty aineistoissa joissa ei voida tarkastella että onko yhteys kausaalinen vai voisiko se selittyä yhteisillä geneettisillä tai ympäristötekijöillä. Tässä tutkimuksessa muodostettiin koulutustason ja työaseman perusteella keski-iän kognitiivisen reservin mittari, joka ennusti kognitiivista suoriutumistasoa ja dementiariskiä 28 vuotta myöhemmin. Tutkimuksen tarkoituksena oli testata että ovatko epäidenttisten ja identtisten kaksosparien erot kognitiivisessa reservissä yhteydessä eroihin vanhuuden kognitiivisessa suoriutumisessa ja dementia statuksessa.

Menetelmät: Koulutus ja työasema perustuivat lomakekyselyyn joka toteutettiin 1975 (M = 47 vuotta). Dementia status (dementia vs ei-dementia) ja kognitiivinen suoriutuminen (jatkuva muuttuja) määriteltiin validoiduilla TELE ja TICS puhelinhaastatteluilla kaksosten ollessa yli 65 vuotiaita (M=74 vuotta, N=2284).

Tulokset: Korkeampi kognitiivisen reservin taso oli yhteydessä parempaan kognitiiviseen suoriutumiseen vanhuudessa tarkasteltaessa kaikkia kaksospareja sekä tarkasteltaessa erikseen epäidenttisiä ja identtisiä kaksosia. Lisäksi, tarkasteltaessa kaikkia dementian suhteen diskordantteja kaksospareja (N=158), havaittiin, että dementoitunut kaksonen omasi heikomman kognitiivisen reservin verrattuna kaksoseen jolla ei ollut dementiaa. Tämä yhteys näkyi myös tarkasteltaessa erikseen epäidenttisiä kaksosia (N = 98). Efektikoko oli saman suuruinen myös identtisiä kaksospareja tarkasteltaessa (N = 60), mutta yhteys ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Johtopäätökset: Kognitiivisen reservin ja vanhuuden kognitiivisen suoriutumisen välisestä kausaalisuudesta saatiin näyttöä. Korkeampi koulutus ja parempi työasema ennustivat parempaa kognitiivista suoriutumista kun otettiin huomioon yhteiset ympäristö- ja geneettiset-tekijät. Kuitenkin dementiaa ennustettaessa yhteydet saattavat selittyä yhteisillä geneettisillä tekijöillä sillä dementian suhteen diskordanttien identtisten parien välillä ei ollut eroa kognitiivisen reservin tasossa.